Chuyên ngành: Thần kinh - 62720147

Họ tên: Đỗ Thanh Hương

Ngày bảo vệ: 04-10-2016

Hướng dẫn 1:PGS. TS. Trần Vân Khánh

Hướng dẫn 2: PGS. TS. Nguyễn Văn Liệu

Tóm tắt tiếng việt:

                                                                          ------------------------------------------------

THÔNG TIN TÓM TẮT VỀ NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN TIẾN SĨ

Tên luận án: "Phân tích mối tương quan giữa đột biến gen ATP7B và kiểu hình trên bệnh nhân Wilson ở Việt Nam".

Nghiên cứu sinh : Đỗ Thanh Hương    

Chuyên ngành : Thần kinh             Khóa: 31                          Mã số : 62.72.01.47  

Cán bộ hướng dẫn: 1. PGS. TS. Trần Vân Khánh           2. PGS. TS. Nguyễn Văn Liệu

Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Y Hà Nội

Những đóng góp mới của luận án:

           Wilson là bệnh lý di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi đột biến gen ATP7B. Tỷ lệ mắc bệnh này ước tính trên thế giới là 1/30.000 trẻ sinh sống. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, gây nên sự tích lũy tăng dần của đồng trong cơ thể và và ở các cơ quan (gan, não, mắt…) gây ra các triệu chứng đa dạng trên lâm sàng. Ở Việt Nam, có rất ít các nghiên cứu về bệnh Wilson và chủ yếu là mô tả về đặc điểm lâm sàng, biến đổi sinh hóa. Trong một vài năm gần đây, một số nghiên cứu về phát hiện đột biến trên gen ATP7B đã bắt đầu được triển khai. Tuy nhiên, vẫn chưa có một nghiên cứu nào về phân tích mối tương quan giữa kiểu gen ATP7B và kiểu hình của bệnh Wilson tạo cơ sở cho việc tiên lượng bệnh và đưa ra phác đồ điều trị chính xác, hiệu quả.

Sử dụng kỹ thuật phát hiện đột biến gen ATP7B bằng giải trình tự toàn bộ 21 exon, sau đó phân tích mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình của bệnh Wilson.

Kết quả:

Có sự tương quan giữa kiểu đột biến gen ATP7B và đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa của bệnh nhân: bệnh nhân có càng nhiều allen đột biến thì nồng độ ceruloplasmin huyết thanh càng thấp và đồng niệu 24 giờ càng cao; Bệnh nhân mang 2 alen đột biến vô nghĩa/lệch khung thường gặp thể lâm sàng nặng (thể hỗn hợp gan - thần kinh) hơn các thể lâm sàng khác; Bệnh nhân có 2 alen đột biến vô nghĩa/lệch khung có nồng độ ceruloplasmin huyết thanh thấp hơn bệnh nhân có 1 alen đột biến vô nghĩa/lệch khung và đột biến sai nghĩa/đột biến vùng 5'UTR; Bệnh nhân có 2 alen đột biến vô nghĩa/lệch khung có nồng độ đồng niệu 24 giờ cao hơn bệnh nhân có 1 alen đột biến vô nghĩa/lệch khung và đột biến sai nghĩa/đột biến vùng 5'UTR. Tuy nhiên, nghiên cứu  không tìm thấy mối tương quan giữa số alen đột biến và dạng đột biến với tuổi khởi phát.

Nghiên cứu này đóng vai trò rất quan trọng và có ý nghĩa nhân văn vì tạo cơ sở cho việc tiên lượng bệnh và đưa ra phác đồ điều trị chính xác, hiệu quả giúp tránh được biến chứng nặng và tử vong.

Kết quả nghiên cứu cho thấy: (1) Cần phân tích gen cho tất cả các bệnh nhân Wilson và gia đình để phát hiện sớm đột biến, có giải pháp điều trị thích hợp, hạn chế các biến chứng. (2) Cần phân tích gen với cỡ mẫu lớn hơn để thấy rõ hơn sự ảnh hưởng của từng đột biến trên gen ATP7B đến khả năng gây bệnh và mối liên quan của một số gen khác.

Tóm tắt tiếng anh:

MINISTRY OF HEALTH                             THE SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM

HANOI MEDICAL UNIVERSITY                      Independence - Freedom - Happiness

                                                                             --------------------------------------

SUMMARY OF DOCTOR'S THESIS

Name of the thesis: Genotype-phenotype correlation in Vietnamese patients with Wilson’s disease

Name of PhD student: Do Thanh Huong

Major: Neurology                  PhD Course: 31        Code: 62.72.01.47

Supervisors: 1. Tran Van Khanh MD., PhD., Ass Prof.       2. Nguyen Van Lieu MD., PhD., Ass Prof.

Training University: Hanoi Medical University

New contributions of the thesis:

Wilson's disease (WD) is an inherited disorder on autosomal chromosome caused by mutations in ATP7B gene. In the world, it is estimated that 1/30.000 children is caught this disease. WD is a disorder of copper metabolism, causing gradual accumulation of copper amount in the body and in the organs (liver, brain, eyes ...) with a variety of symptoms. In Vietnam, few studies on WD have been conducted and mainly in the form of description about clinical features and biochemical modifications. Recently, several studies on detecting mutation of ATP7B gene have been carried out. However, it has not been any research on analysis of the correlation between ATP7B genotype and WD phenotype, creating background for accurate and efficient diagnoses and treatment.

Direct sequencing method was used to detect mutation in 21 exons of ATP7B gene, and then the correlation between genotype and phenotype of WD was analyzed.

Results:

 There was correlation between genotype and phenotype in our patients with WD: The more mutant alleles the patients have, the less serum ceruloplasmin concentration they have and the more 24-hour urinary copper; Neurological-hepatic type of presentation is more common in patients with 2 nonsense/frameshift mutant alleles than in others type of mutation; Patients with 2 nonsense/frameshift mutation alleles have lower serum ceruloplasmin concentration than the others with 1 nonsense/frameshift mutant alleles or missense/5'UTR regional mutant alleles; Patients with 2 nonsense/frameshift mutant alleles have higher 24-hour urinary copper concentration than the others with 1 nonsense/frameshift mutant alleles or missense/5'UTR regional mutant alleles.  However, There was no correlation between the number of mutant alleles and type of mutations at the age of WD onset.

The study plays an important and ethical role in creating for accurate and effective diagnoses and treatment to avoid serious complications and death.

The study results suggest: (1) All WD patients and their family members need to analyze the mutation in ATP7B gene in order to detect mutation and has appropriate treatment methods and limiting sequelas; (2) Need to analysis the ATP7B gene with a larger sample size to understand more effects of mutation on possibility of WD pathogenic and impacts from other genes. 

SUPERVISOR                                                                      PhD STUDENT

Tóm tắt: Tải file

Toàn văn: Tải file